Для ветеринарных врачей

Главная страница
Литература для ветеринаров
  • Технология аутогемотерапии
  • Новокаиновые блокады
  • Антинаркотики
  • Демодекоз у собак
    Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии
    Анестезиология и реаниматология собак и кошек
    Иммунодефициты домашних животных
    Инфекционные болезни собак и кошек
    Грибковые болезни животных
    Незаразные болезни собак и кошек
    Офтальмология
    Радиография сердечно-сосудистой системы
    Торакальное УЗИ мелких животных
    Лабораторные исследования

     

     

    Антинаркотики

    Один из основных недостатков различных программ внутривенного наркоза, отделяющих их от “идеального наркотического средства” по В. Davis (1975) — посленаркозная депрессия сознания. Ее элементы можно наблюдать и после ингаляционной анестезии, даже в тех случаях, когда используют анестетики с коротким периодом элиминации (закись азота, фторотан, метоксифлуран, этран и др.). Возникновение посленаркозной депрессии сознания определяется тремя группами факторов:

    • остаточным действием компонентов анестезии и, прежде всего, анестетиков, а также продуктов их биотрансформации, активных в отношении ЦНС. В их эффектах определяющим фактором является доза наркотизирующего препарата и функциональное состояние органов, участвующих в биотрансформации анестетика (печень, легкие), а также органов выделения;
    • уровнем достигаемой во время операции антиноцицептивной защиты мозговых структур, несостоятельность которой приводит к перевозбуждению и истощению энергетического баланса нейронов коры головного мозга и подкорковых образований, обеспечивающих достаточный уровень сознания;
    • повреждающим действием гипоксии как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (падение мозгового кровотока, его перераспределение) вследствие отека мозга и повышения внутричерепного давления.

    Безусловно, в посленаркозном периоде свое неблагоприятное действие могут проявить несколько факторов. Их взаимодействие может оказать влияние на полноту восстановления сознания и психоэмоционального состояния оперированного больного, что не позволит снизить интенсивность наблюдения за таким пациентом анестезиолога или его помощников. Тем более, что нередко (а после наркоза кетамином, как правило) возникают значительные постнаркозные нарушения психики у больных, у которых анестезия по клиническим признакам была адекватной. Поэтому анестезиологам хотелось бы иметь в своем распоряжении препараты, позволяющие снять или уменьшить послеоперационную депрессию сознания при сохранении остаточной анальгезии. К сожалению, пока поиски такого препарата, который можно определить как антинаркотик, не дали универсального решения, хотя постановка проблемы определилась с первых шагов развития анестезиологии.

    Еще А. М. Филомафитский в своем плане исследования наркоза, представленном в 1847 году на рассмотрение профессоров Московского университета, в число вопросов (а их было всего 15) включил следующий: “Нет ли противоядия на случай слишком сильного действия на организм животный, или при недостатке оного, какие средства должны употребляться для оживления животного”.

    Мы не знаем, какие вещества, употреблял А. М. Филомафитский как противоядие средствам для наркоза того времени (эфира, хлороформа и др.), но несомненно, что уже полтора века тому назад поиски антинаркотиков предпринимались. В последней трети прошлого столетия в зарубежной литературе появляются единичные сообщения об антинаркотическом действии ряда химических соединений.

    Так, в 1878 С. Binz обнаружил пробуждающий эффект кофеина у собак, погруженных в глубокий алкогольный наркоз. Одновременно предлагались и физические методы антинаркотического действия. С. Д. Котюргин, в течение ряда лет возглавлявший кафедру фармакологии Медико-хирургической академии, в 1877—1878 гг. в физиологической лаборатории проф. И. Р. Тарханова выполнил интересное исследование глубокого наркоза. Он обнаружил положительное влияние тающего льда, вводимого в прямую кишку при ослаблении сердечной деятельности хлороформом.

    В плане становления проблемы антинаркотиков интерес может представлять и доклад известного отечественного хирурга П.Т. Склифасовского, прочитанный на заседании военных врачей в Москве в 1896 году. В своем сообщении “О хлороформенном, эфирном и других усыплениях”, насыщенном большим фактическим материалом, П.Т. Склифасовский отвел специальное место мерам оживления при наступлении зловещих признаков передозировки наркотиков. Причем основное место занимали физические методы: искусственное дыхание; электрошок, на голову салфетки, смоченные горячей водой, лед в прямую кишку. Из фармакологических средств автор рекомендовал инъекции стрихнина, атропина, кофеина.

    Прямое отношение к проблеме антинаркотиков имеет клинико-экспериментальная работа А.М. Домбровской, которая обнаружила антагонизм фенилалкиламинов (фенамина и первитина) по отношению к алкоголю и барбитуратам. Около 40 лет тому назад известный советский фармаколог С. Л. Арбузов (1960) опубликовал результаты обширного исследования о пробуждающем и антинаркотическом действии стимуляторов нервной системы (коразола, фенамина) при отравлении доступными в то время наркотиками. Переход к широкому применению поверхностного наркоза ингаляционными анестиками, достаточная управляемость глубиной и продолжительностью наркоза, несмотря на сложность методик и необходимость сложной аппаратуры, ослабили внимание к проблеме антинаркотиков. Правда, спорадически в специальной литературе появлялись сообщения об использовании такого эффекта в различных ситуациях.

    Так, применяя для лечения острой миокардиальной слабости гептамил (Hept-a-myi: Lab. Delalande) после операций с экстракорпоральной перфузией, А.С. Либов, Ю.Н. Шанин (1963) обнаружили удивительные свойства этого препарата. Действие гептамила проявилось в ближайшие секунды после его введения. Первым симптомом было повышение активности нервных структур: исчезала посленаркозная заторможенность, пациенты более адекватно реагировали на обращение к ним, лучше ориентировались в окружающей обстановке, просили пить. У них повышался тонус скелетной мускулатуры и возрастала сила сознательных двигательных реакций. Одновременно заметно учащалось и углублялось дыхание. Все это происходило еще до отчетливых изменений гемодинамики.

    Все большая частота использования внутривенных анестетиков, в самых различных анестезиологических ситуациях, вновь придала этой проблеме несомненную актуальность. Важность высокого темпа работы анестезиологической бригады в мирное, а, особенно, в военное время, придала проблеме быстрого пробуждения пациента существенное практическое значение. Однако постановка проблемы антинаркотиков и поиски ее оптимального решения не получили полного признания. Это не выделено в самостоятельный раздел анестезиологии, и не было даже попыток перспективного освещения проблемы антинаркотиков в современных отечественных и зарубежных руководствах по анестезиологии.

    Тем не менее, уже сейчас можно сформулировать несколько направлений оптимальных решений задачи предотвращения вторичного глубокого сна или быстрого разрешения посленаркозной депрессии сознания. Можно согласиться с мнением великого И. П. Павлова, высказанным почти 100 лет назад: “Строго научное решение вопросов теории еще впереди, но это, однако, не исключает возможности плодотворного влияния новых приобретений физиологии на деятельность врача”. Основные положения направленного антинаркотического воздействия могут быть в значительной мере перенесены из практики лечения больных с отравлениями снотворными и транквилизаторами [Лушников Е. А., 1974]. В то же время следует определенно представлять, что исходя из различий механизмов анестезии разнообразными средствами для внутривенной анестезии, универсального решения быть не может. Возможно несколько подходов в фармакологическом решении проблемы антинаркотиков, выбор которых определяется механизмом и точкой приложения действия анестетика:

    • использование антидотов-психостимуляторов, действующих как аналептики на те же структуры, которые остаточно угнетены самим наркотиком или его активными метаболитами;
    • использование антагонистов-наркотиков, занимающих точки приложения применяемых анестетиков, особенно, если их действие связано со специфическими рецепторами; определенно можно надеяться на препараты с конкурентной активностью в отношении специфических рецепторных образований — адренэргических, ГАМК-эргических или бензодиазепиновых, но не обладающих при этом наркотическим эффектом;
    • ускорение восстановления активности блокированных отделов мозга за счет оптимизации его межуточного, особенно энергетического обмена;
    • ускорение метаболизации анестетика или выведение неактивных продуктов биотрансформации из организма;
    • повышение активности нейронов за счет изменения их мембранных характеристик, свойств синапсов, периферических рецепторов.

     

    1. Первый подход может решаться в направлении использования психостимуляторов и аналептиков дыхания судорожного типа, таких как коразол и, особенно, бемегрид.

    Бемегрид (агипнон, межимид, централептин) является средством, уменьшающим центральное угнетение дыхания и кровообращения, вызываемое барбитуратами. В основе его стимулирующего действия лежит повышение возбуждения и проведения импульсов восходящего и нисходящего отделов ретикулярной формации мозга: от этого зависит прямая стимуляция нейрональных образований дыхательного центра с восстановлением его чувствительности к С02, особенно если он угнетен. Как следствие — улучшение легочной вентиляции на фоне повышения электрической активности головного мозга. Выяснено, что бемегрид способен как возбуждать подкорковые нервные образования у ненаркотизированных лиц, так и уменьшать глубину анестезии, вызванную различными анестетиками. Это позволяло долгое время считать бемегрид препаратом выбора в случаях возникновения посленаркозной депрессии сознания. При высоких дозах препарата, необходимых для проявления антинаркотического эффекта, бемегрид вызывает судороги у здоровых и провоцирует судорожные припадки у больных эпилепсией.

    Для ускорения пробуждения после барбитуратного наркоза бемегрид обычно вводят внутривенно в дозе 50 мг (10 мл 0,5% раствора). По показаниям иногда требуется второе впрыскивание в такой же или в половинной дозе для закрепления достигнутого эффекта. Но антинаркотический эффект проявляется только тогда, когда начальные признаки пробуждения уже налицо. У пациентов в состоянии глубокого наркоза с признаками барбитурового отравления и длительным течением барбитуратной комы (преднамеренной или случайной) пробуждающее влияние бемегрида проявляется постоянно. В условиях дыхательной депрессии, которую можно связать с применением морфинных препаратов, судорожные эффекты бимегрида возрастают, и применять его для стимуляции опасно.

    2. Антинаркотики-антагонисты чаще используют при общей анестезии бензодиазепинами, хотя возможно их использование и при других анестетиках. К числу таких препаратов могут быть отнесены эуфиллин (аминофиллин) и антихолинэстеразные препараты, свободно проникающие через ГЭБ (физостигмин, аминостигмин). Использование аминофиллина оказывается особенно эффективным при возникновении парадоксальной реакции на бензодиазепины, выражающейся в психомоторном возбуждении с психической неадекватностью вместо ожидаемой седации. Особенно часто такие реакции возникают при использовании прометазина в премедикации к анестезии современными бензодиазепинами, например, мидазоламом. Другой ситуацией, в которой может быть использован эуфиллин или аминофиллин, является, к примеру, окончание операции под комбинированной эпидуральной анестезией, торможение сознания при которой осуществляли бензодиазепинами. В небольших дозах аминофиллин можно использовать в качестве неспецифического антагониста опиатного, в частности, морфинного компонента комбинированной анестезии.

    Обычно прекращение седативного и психомоторного последействия диазепинов достигается медленным введением в вену 240—480 мг эуфиллина (аминофиллина) в течение 1—3 мин до достижения эффекта. Механизм антагонистического действия аминофиллина дискутируется: вытесняют ли эти препараты бензодиазепины из их связей с рецепторами, или это взаимодействие происходит непрямым путем — через блокаду адренопозитивных рецепторов, через которые бензодиазепины реализуют свое седативное действие. Возможно, играет роль и антагонизм аминофиллина с аденозином, обладающим снотворным действием. Подобный же эффект присущ пентоксифиллину (треталу, агопурину) и кавинтону (винпоцетину). Не исключено также, что сказывается ингибирование эуфиллином фосфодиэстеразы, поскольку известно, что другие ингибиторы ее (дифенилалкильные моноэфиры янтарной и других кислот) способны оказывать психостимулирующее действие.

    Определенное значение для достижения антинаркотического, в частности, антикетаминового эффекта может иметь ацефен (риолукс, риталин, церутин) — метофеноксата гидрохлорид, производное 2-диметиламиноэтанола, который относят к ноотропам. Это подтверждено в эксперименте [Уваров Б. С. и др., 1987]. Установлено, что он оказывает умеренное стимулирующее действие на ЦНС, активирует обменные процессы, улучшает синаптическую передачу в гипоталамическом и других подкорковых образованиях мозга. Ацефен является производным 2-диметиламиноэтанола — соединения, связанного с обменом холина, который образуется в ЦНС. Ацефен способствует включению холина в синтез ацетилхолина в структурах коры и ретикулярной формации мозга. Именно эта особенность приводит к умеренному стимулирующему действию ацефена на кору и гипоталамус. Кроме того, этот препарат повышает интенсивность кровотока в сером веществе мозга за счет первичного воздействия на обмен веществ. Обменные эффекты ацефена препятствуют развитию центральных холинэргических эффектов кетамина. Это укорачивает длительность наркотического сна и обеспечивает более быстрое восстановление функционального состояния ЦНС в посленаркозном периоде.

    При дробном внутривенном введении по 250 мг ацефен отчетливо уменьшает (хотя и не всегда в ответ на первое введение) проявления посленаркозной депрессии сознания, одновременно разрешая другие неприятные явления, которые могут возникнуть в послеоперационном периоде, например, ознобы [Лебанидзе Н. Г. и др., 1978]. Но интервал эффективных доз препарата узок: при увеличении дозы центральный холиномиметический эффект ацефена может сыграть отрицательную роль. Решение может быть в сочетанием применении пимадина и ацефена, дающих возможность взаимопотенцирования антинаркотического эффекта без повышения дозы каждого компонента такой комбинации.

    Как указывалось выше, кетамин способен взаимодействовать с холино-рецепторами головного мозга и тканевой холинэстеразой, что приводит к снижению оборота ацетилхолина в лимбических образованиях и, в частности, в гиппокампе. Однако в этой ситуации применение эзерина, галантамина и других проникающих через ГЭБ антихолинэстеразных препаратов не дало ожидаемого эффекта. В то же время, восстановление сознания после кетаминовой анестезии отчетливо ускоряется под влиянием пимадина Pharmachim (4-аминопирина), который является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов. Его действие реализуется посредством освобождения ацетилхолина под влиянием поступающих нервных импульсов. Правда, холиномиметическое действие пимадина вызывает брадикардию и артериальную гипотензию, в последующем гипертензию и ряд других нежелательных эффектов (усиление бронхиальной секреции, проконвульсантное действие). Это снижает его ценность как возможного антинаркотика на кетамин.

    Эксперименты В. Б. Прозоровского, Н. И. Юдкиной (1991) показали отчетливое восстановление условных рефлексов аминостигмином после наркоза кетамином. Была предпринята попытка перенести результаты экспериментов в клинику. Для этого у 20 больных, перенесших флебэктомию большой подкожной вены под кетаминовым наркозом (400—550 мг), исследовали скорость посленаркозного восстановления сознания с помощью модифицированной В. А. Новожиловым и др. (1990) методики Schneck Н. I. et al. (1985). Пример использования такой оценки продемонстрирован в табл. 13.

    Таблица 13 Оценка психомоторных функций больного после внутривенной анестезии кетамином

    Показатель

    Этапы исследования (по минутам)

    0

    10

    20

    30

    40

    60

    90

    120

    180

    Открывает глаза на оклик

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    Спонтанная двигательная активность

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    Отвечает кивком головы

     

    +

    +

    +

    +

    +

     

     

    +

    Показывает язык по требованию

     

     

    +

    +

    +

    +

    +

    +

     

    Речь расплывчатая

     

     

     

    +

    +

    +

     

     

     

    Называет возраст

     

     

     

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    Называет дату рождения

     

     

     

     

    +

    +

    +

    +

    +

    Называет место жительства

     

     

     

     

    +

    +

    +

    +

    +

    Называет место рождения

     

     

     

     

     

    +

    +

    +

    +

    Называет номер телефона

     

     

     

     

     

     

    +

    +

    +

    Говорит спонтанно (без принуждения)

     

     

     

     

     

     

     

    +

    +

     

    При использовании этого теста нами установлено, что обычно (без применения аминостигмина) полное восстановление сознания у таких больных наступало не ранее третьего часа наблюдения, и этот период занимает от 140 до 175 мин. У 19 невыбранных больных анестезию кетамином завершали внутривенным введением 1—2 мг аминостигмина. Используя ту же методику оценки восстановления полноты сознания, показано, что на фоне аминостигмина оно происходит в течение первого часа после завершения анестезии, в среднем на 37±6 минуте.

    Центральное действие этанола и снижение при этом активности холинэргических путей ретикулярной формации мозга с уменьшением выхода ацетилхолина также может служить основанием для использования антихолинэстеразных препаратов, проникающих через ГЭБ (аминостигмин), как антинаркотиков и при алкогольном наркозе. Однако наиболее эффективными эти средства оказались при анестезии бензодиазепинами.

    Физостигмин (эзерин) или аминостигмин можно в этих ситуациях использовать как антинаркотики, учитывая возможность комплексного дефицита холинэргического возбуждения в головном мозге под действием бензодиазепинов. Доступный отечественным клиницистам аминостигмин может быть применен при явных признаках посленаркозной депрессии после атаралгезии или при случайной передозировке этих препаратов. Аминостигмин в дозе 1—2 мг имеет длительность действия 6—8 ч, что свободно перекрывает среднюю продолжительность посленаркозного сна при атаралгезии. Однако наиболее четкий и управляемый антинаркотический эффект обеспечивает специфический антагонист бензодиазепинов флумазенил.

    Флумазенил (Анексат, Мазикон, Roche, Ланексат) был синтезирован в 1979 году и введен в клиническую практику в середине 80-х годов, но не сразу получил широкое признание. Как и бензодиазепины, он имеет имидазолбензодиазепиновую структуру, очень напоминающую мидазолам; относительная молекулярная масса 303,3 Д. Флумазенил — белое кристаллическое вещество, нерастворимое в чистой воде, но слегка растворимое в кислых водных растворах. Стерильный препарат для внутривенного введения содержит 0,1 мг активного вещества/мл сложного растворителя с доведением активной реакции до рН 4 соляной кислотой. Выпускается в ампулах или флаконах по 5 и 10 мл.

    После внутривенного введения флумазенил быстро распределяется в организме; примерно 50% введенного вещества связывается с белками, но в эритроциты флумазенил не проникает. Активное вещество препарата метаболизируется в печени в неактивный глюкуронид. Только менее чем 1% неизмененного вещества выделяется с мочой. Остальная часть флумазенила выделяется через почки в виде глюкоронида и биэтилированной свободной кислоты, небольшая часть его метаболитов (5—10%) выделяется с калом.

    Флумазенил является прямым антагонистом бензодиазепинов по действию на центральные нервные структуры. Он полностью ингибирует их активность во всех местах распознавания ГАМК/бензодиазепинового рецепторного комплекса. В то же время флумазенил не антагонизирует центральные эффекты средств, действующих на ГАМК-эргические нейроны другими путями (не через бензодиазепиновые рецепторы), включая этанол, барбитураты и другие общие анестетики, а также не снимает центральные эффекты опиоидов. Применение флумазенила может усилить проявление абстиненции от алкоголя, барбитуратов и препаратов с перекрестным эффектом.

    Сам по себе флумазенил не оказывает эффекта на показатели кровообращения, когда используется даже у больных со стабильной стенокардией на фоне ИБС. Клиренс флумазенила отчетливо уменьшается при дисфункции печени, до 25% от нормы при серьезных функциональных расстройствах этого органа, но это не оказывает влияния на величину начальной антинаркотической дозы препарата.

    Длительность и степень купирования бензодиазепиновой депрессии ЦНС соотносится с дозой и плазменной концентрацией флумазенила. Доза в 0,4—1,0 мг (пиковая плазменная концентрация 12—18 мкг/л) обычно проявляет полный антагонизм у пациентов, которые получают обычные седативные дозы бензодиазепинов. Начало действия проявляется через 1—2 мин; у 80% больных пробуждающий эффект на основе субъективных и объективных признаков наблюдается через 2—3 мин, с пиковым эффектом на 6—10 мин. Клинический эффект продолжается от одного до двух часов.

    Препараты флумазенила — анексат, мазикон выпускаются только для внутривенного введения. Чтобы свести до минимума боли в месте введения, желательно вводить препарат в ток инфузионного раствора через канюлю, стоящую в крупной вене. Рекомендуемую начальную дозу 0,2 мг (2 мл) вливают в течение 15 с. Если к концу первой минуты, после начального введения, сознание не восстановилось, повторные дозы в 0,2 мг вводят через интервалы в 60 с (максимум 4 раза) до суммарной дозы в 1 мг. У большинства больных пробуждающий эффект наступает при дозе 0,6—1 мг. Максимальная доза препарата при повторном введение в случаях передозировки бенздиазе-пинов составляет 3 мг.

    Показания к использованию. Анексат показан для полного или частичного купирования седативного эффекта различных диазепинов в случаях, когда их используют для поддержания общей анестезии, а также когда седация этими препаратами применяется при длительных диагностических или лечебных процедурах. Открывание глаз наблюдается примерно через 60 с после использования 2 мг флунитрозепама (рогипнола), через 90 с после использования с этой целью обычных доз мидазолама (дормикума) и через 110—165 с после использования 20—30 мг одного из препаратов диазепама.

    Внедрение в практику препаратов флумазенила привело к созданию методики анестезии бензодиазепинами, предпочтительно мидазоламом — анестезии, прерываемой по желанию. Учитывая различия в продолжительности действия, а также удлинение действия бензодиазепинов при инфузионной седации у пациентов ОРИТ, флумазенил позволяет создавать “окна” для диагностики. Но при снижении его действия пациент возвращается к предыдущему состоянию седации. При комбинированной седации мидазолам-опиоиды флумазенил устраняет только бензодиазепиновый компонент медикаментозной седации, а ситуационно выгодный анальгетический эффект опиоидов сохраняется.

    Другое показание — лечение передозировки и отравления бензодиазепинами. У пациентов с нарушениями сознания немедикаментозной природы флумазенил в течение 3-х мин позволяет отдифференцировать нарушение сознания, вызванное бензодиазепинами, от комы (в том числе и медикаментозной) другой природы, в известной степени верифицировать этиологию мозговой комы.

    Применение флумазенила не показано:

    • до полного разрешения действия миорелаксантов;
    • у больных с известной гиперчувствительностью к бензодиазепинам;
    • у пациентов, у которых бензодиазепины применены для лечения жизнеопасного состояния (например, для купирования высокого внутричерепного давления или эпилептического статуса);
    • у пациентов с явными признаками передозировки циклических антидепрессантов.

    Учитывая различную длительность действия бензодиазепинов и флумазенила, возможна реседация спустя примерно 120 мин после применения антинаркотика. Реседация может быть предотвращена, если флумазенил (при необходимости) вводят повторно через 60 мин (по 0,2 мг в мин до общей дозы в 1 мг).

    3. Поиски антинаркотиков, улучшающих энергетический обмен нейронов, особенно оправданы при наркозе кетамином, учитывая, что от других внутривенных анестетических средств кетамин отличает как механизм наркотического действия (через возбуждение), так и особенности посленаркозной депрессии сознания. Измененное сознание является не только фоном, но и основой для развития психических расстройств.

    Перспективным направлением считается использование препаратов, способных восстанавливать функциональную активность корковых нейронов, нормализовывать энергетические и медиаторные процессы в ЦНС. Первые опыты применения амтизола (3,5-диамин 1-, 2-, 4-тиодиазола) подтвердили эти надежды. Положительное влияние амтизола определяется его действием на энергетический баланс за счет активации гликолиза, стимуляции захвата глюкозы и активации глюконеогенеза, что приводит к улучшению снабжения головного мозга энергодающими нутриентами с освобождением от избытка лактата и пирувата. Ликвидируется “субстратный голод” и обеспечивается защита функциональных структур от повреждающего действия недоокисленных продуктов.

    При операциях длительностью 2,5—3 ч, когда для анестезии используют большие дозы кетамина (до 2000 мг), амтизол следует применять в дозе 5—7 мг/кг МТ больного сразу после доставки его в палату. Всю дозу препарата вводят одномоментно или в два приема с интервалом в 30—60 мин. Отмечено отчетливое уменьшение глубины депрессии сознания и ее более быстрое разрешение: пациент начинает свободно ориентироваться в месте и личности, четко выполняет многие просьбы врача через 15—20 мин после введения первой дозы препарата. После второй инъекции у большинства (примерно 95%) невыбранных больных полностью исчезала патологическая продукция психики, но сонливость все же сохранялась на протяжении не менее 2—3 ч.

    При операциях около 1 ч с фракционным введением 500—600 мг кетамина амтизол вводили непосредственно перед окончанием операции внутривенно быстро. Послеоперационный сон был неглубоким, галлюцинации более редкими при полностью сохраненной остаточной анальгезии, характерной для кетаминового обезболивания. Антинаркотический эффект амтизола не проявлялся изменением активности внешнего дыхания, сосудистого тонуса или работы сердца. Это доказывает отсутствие прямого стимулирующего действия амтизола на мозговые центры.

    При кратковременных операциях (длительностью 7—10 мин), которые всегда меньше по длительности действия 100—120 мг кетамина, вводимого для обеспечения анестезии (прерывание беременности) действие амтизола также отчетливо. Пробуждающий эффект препарата в дозе 3 мг/кг МТ подтвержден на основании психофизиологических тестов: если спонтанное восстановление психического статуса на введение однократной наркотической дозы кетамина происходит только на 75—80 минуте, то на фоне действия амтизола оно происходит в 2—5 раз быстрее. Таким образом, последовательное введение наркотика и амтизола повышает управляемость кетаминовой анестезии.

    В качестве критерия действия амтизола (как антинаркотика) у этой группы были выбраны психологические тесты, которые позволяли определить скорость восстановления концентрации внимания и скорость реакции на движущийся объект. Адекватность такого тестирования восстановления сознания неоднократно подтверждалась ранее [Бутов В. И. и др., 1980]. К таким тестам отнесены:

    • реакция на движущийся объект (РДО);
    • отношение скорости реакций запаздывания к реакциям опережения (-/+);
    • критическая частота мельканий (КЧМ) обеими глазами и отдельно правым (D) и левым глазом (L) с определением средней частоты мельканий раздельно и разница (L—D), что отражает асимметрию нервных процессов в левом и правом полушариях головного мозга. Эти тесты повторяли каждые 10—15 мин до тех пор, пока не восстановились характеристики реакции, практически соответствующие исходному, дооперационному уровню.

    Установлено, что спонтанное разрешение посленаркозной депрессии на болюсное внутривенное введение 100—120 мг кетамина наступает только на 75—80 минуте [В. Н. Моисеев и др., 1984]. На фоне действия амтизола полное восстановление внимания и скорости реакций на движущийся объект происходит в 4—5 раз быстрее. Более того, реакция на движущийся объект после введения амтизола даже ускорилась (Р < 0,05). В то время как при спонтанном разрешении обычной депрессии сознания на введение 120 мг кетамина, даже через 80 мин, эта реакция остается медленнее в 1,5 раза от исходного уровня (Р < 0,01). При тех обстоятельствах отношение запаздывающих реакций к опережающим (—/+) достоверно меньше (Р < 0,05), чем у тех же пациенток до анестезии.

    Возможность управления длительностью кетаминового наркоза и посленаркозной депрессии сознания с помощью амтизола при кратковременных вмешательствах доказана и на менее однородной группе больных с гнойно-деструктивными процессами в клетчатке (абсцессы, флегмоны) при болезненных перевязках. Е. Я. Данилевич и др. (1987) представили данные о применении кетамина (примерно 1 мг/кг МТ) в сочетании с амтизолом (3—4 мг/кг) при оказании помощи пациентам с тяжелой травмой и травматическим шоком на догоспитальном этапе, когда важно сохранить спонтанное дыхание и словесный контакт с пациентом при достижении противошокового лекарственного воздействия. В то же время ряд исследователей показали, что частота проявлений нарушений психики при мононаркозе кетамином меняется в целом незначительно.

    К сожалению, надежды на антинаркотическое действие амтизола при моноанестезии оксибутиратом не оправдались. Хотя при использовании с этой целью линейного производного — гутимина получены убедительные данные об уменьшении продолжительности периода пробуждения при дозах анестетика в 150—200 мг/кг МТ больного [Галкин В. В., 1980].

    В практическом плане большой интерес в тех же анестезиологических ситуациях представляет использование ноотропов, например, пирацетама (ноотропила). Цикличность молекулы этого производного ГАМК позволяет ему свободно проходить через ГЭБ. Как известно, точкой приложения действия пирацетама является кора больших полушарий, мозолистое тело, таламус. Пирацетам улучшает метаболизм мозга за счет повышения утилизации глюкозы и концентрации КФ в мозговой ткани. Не исключено, что антинаркозное действие определяется его мембраностабилизирующим эффектом по отношению к нейронам за счет повышения синтеза АТФ. Пирацетам, кроме того, воздействует на синтез дофамина и серотонина. Он нормализует обменные процессы не только в нейронах, но и в клеточных элементах, относящихся к микроциркуляции.

    Пирацетам, как антинаркотик кетамина, применяют в дозе 2 г на введение сразу после анестезии с расходованием примерно 150 мг кетамина за операцию и 4 г при расходовании примерно 500 мг препарата. Отмечается более быстрое восстановление сознания (примерно в 2,5 раза) без сноподобных переживаний и расстройств восприятия. Когда в схему антинаркотической коррекции, наряду с пирацетамом, включают бензодиазепин (седуксен 20 мг перед самым началом анестезии) или для анестезии используют методику Burnap (кетамин-седуксен в инфузии), то восстановление исходного статуса ЦНС ускорялось в 2,5—4 раза (по данным клинического и психофизиологического контроля, а также ЭЭГ-исследования). При этом уже в течение первого часа посленаркозного периода восстановление нормального спектра ЭЭГ происходило на фоне ясного сознания лишь с легкой заторможенностью или замедленностью реакции на внешние стимулы [Шабунин А. И. и др., 1979; Bronsale A. M, et al., 1982; Воробьев А. А., 1988; Мелконян Д. Л., 1988].

    Попытки ускорить пробуждение больного и добиться его полной реадаптации после наркоза с включением кетамина меньшими дозами пирацетама, к сожалению, не позволяют дать существенного изменения длительности периода посленаркозной депрессии [Буравцев В. А., Медвинский И. Д., 1997]. Характерно, что пробуждающее действие пирацетама не влияло на остаточную анальгезию, создаваемую кетамином, что подтверждается результатами элект-ротермоэстензиметрии, полученными у 110 таких пациентов А. А. Воробьевым (1986), и стабильностью гемодинамических показателей (рис. 21).

    С целью достижения антинаркотического эффекта может быть использован и другой ноотроп — пиритинол (энцефабол) — дисульфид пиридоксина. Известно, что энцефабол активирует метаболические процессы в ЦНС, способствует проникновению глюкозы через ГЭБ, повышает устойчивость ткани мозга к гипоксии. Разовая доза энцефабола в 300—600 мг оказывает стойкое пробуждающее действие при самых различных (по длительности и суммарной дозе анестетика) наркозах.

    Ноотропы могут быть использованы как антинаркотики не только при кетаминовой анестезии, но и в наиболее трудных ситуациях затянувшегося пробуждения при новокаиновом наркозе. Можно утверждать реальность использования пирацетама как этанолового антинаркотика. Здесь может сказаться свойство препаратов этого ряда в виде стимуляции окислительно-восстановительных процессов, усиления утилизации глюкозы, повышения энергетического потенциала мозга за счет ускорения оборота АТФ путем повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотиддифосфатазы. Дозы пирацетама при этом должны быть еще более значительными 6—8 г. Другим решением может стать применение пикамилона “Мосхимфармпрепараты” — никотинил-гамма-аминобутировой кислоты. Этот препарат — также ноотроп, который в отличие от самой ГАМК хорошо проникает через ГЭБ и оказывает не только психостимулирующее действие, но и может способствовать улучшению мозгового кровообращения, одновременно оказывая антиагрегантное действие на клетки циркулирующей крови. Внутривенное введение разовой дозы пикамилона в 200 мг отчетливо уменьшает угнетающее ЦНС действие этанола.

    Перспективным направлением является использование препаратов, которые направленно способны восстанавливать функциональную активность корковых нейронов, быстро нормализуют энергетические и медиаторные нервные процессы и действуют более физиологично, без побочных эффектов. К таким средствам можно отнести естественный метаболит S—аденозилметионин (SAM), способствующий обмену глютатиона и нормализующий обмен нейромедиаторов в мозгу. При капельном введении 250 мг такого вещества по завершению кетаминовой анестезии отмечен хороший клинический эффект: отсутствие галлюцинаций и возбуждения на фоне быстрого выхода из наркоза (Vassallo Е. et al., 1982].

    Особенности механизмов стероидного и, прежде всего, виадрилового наркоза, при котором подавляются как стволовые образования, так и корковые структуры головного мозга, представляют большие трудности для выбора антинаркотической программы. Эти меры приходится применять в тех случаях, когда по тем или иным обстоятельствам (например, онкологическая инопе-рабильность) длительность операции оказывается значительно меньше предполагаемой (при дооперационном планировании объема вмешательства), а больному уже введена полная доза стероидного наркотика. Гипервентиляция свысокой концентрацией O2 в газовой смеси (с PO2 0,6), введение глюкозированных растворов с инсулином могут оказаться полезными для ускорения пробуждения. Но скорость восстановления сознания значительно возрастает при использовании прямого антигипоксанта — цитохрома С (Цитомак фирмы Heinrich Mack). В дозах 20—50 мг при внутривенном введении этот препарат ускоряет в 2 раза выход из посленаркозной депрессии сознания даже после глубокого наркоза предионом. Повторные введения 10—20 мг цитохрома С чередуют с введением эуфиллина и гидрокортизона. Имеются наблюдения о четком укорочении под влиянием цитохрома С и барбитуратного наркотического сна.

    4. Ускорения метаболизации наркотика уместно добиваться в тех случаях, когда его биотрансформация является основой восстановления сознания. Для алкогольного наркоза такой антинаркотик известен давно: это — фруктоза. Ее действие на метаболизацию этанола определяется тем, что она переводит различные окислительно-восстановительные пары на более восстановленный уровень, что сказывается и на отношении НАД+НАД++ Фруктоза обеспечивает снижение концентрации НАД-Н+ образующегося при окислении этанола в цитоплазматической системе, которая в организме человека является наиболее мощной. Под действием HAД-H+ образующийся из фруктозы дигидроацето-фосфат быстро восстанавливается в глицеро 1,3—дифосфат (естественный метаболит цикла Кребса), а НАД++ вновь включается в процесс цитоплазматического окисления этанола. Количество фруктозы, вводимой в конце анестезии, должно быть примерно в 2—3 раза больше, чем вводится этанола за всю анестезию. Причем вливание этого моносахарида не только ускоряет пробуждение, но и снимает другие постнаркотические проявления психопатологического влияния этого анестетика: вялость, разбитость, чувство тяжести в голове, недовольство собой.

    Такое же действие при новокаиновой анестезии может обеспечить кофеин. По своим свойствам это вещество повышает рефлекторную возбудимость головного и спинного мозга и уже за счет этого ослабляет действие снотворных и наркотических средств. Пробуждающий эффект кофеина, кроме того, достигается усилением работы сердца, повышением его систолической производительности с учащением сердечных сокращений при одновременном расширении сосудов головного мозга, сердца и скелетных мышц, почек. Повышение основного обмена и усиление диуреза обеспечивают ускорение биотрансформации новокаина и выделения его метаболитов, особенно диэтиламиноэтанола. Разовая доза кофеина бензоата (200—400 мг или 1—2 мл 20% раствора) через 10— 15 мин может быть введена повторно (до суммарной дозы препарата в 1 г). Одновременная инфузия раствора глюкозы по завершению новокаиновой анестезии еще больше облегчает выход из наркоза, учитывая легкость соединения этого анестетика с глюкозой с образованием глюконовокаина.

    Предварительные исследования показывают возможности использования в качестве антинаркотика комплексного препарата инстенон (Halfsund Nykomed). Он состоит из этамивана, гексабендина и этофиллина. Этамиван оказывает выраженное положительное влияние на адаптационные возможности лимбической системы и ретикулярной формации, угнетенных в условиях действия наркотика. Действие гексабендина способствует утилизации глюкозы при снижении потребности в кислороде за счет активации анаэробного гликолиза и пентозного цикла. Наконец, этофиллин способствует увеличению МОК за счет оптимизации метаболизма миокарда. Успех применения инстенона в неотложной неврологии и при лечении постгипоксической энцефалопатии, первый опыт оптимизации ближайшего периода после НЛА-11 на фоне действия инстенона позволяет использовать этот препарат в стандартной дозе 2 мл внутривенно как антинаркотик при длительном внутривенном наркозе большими дозами оксибутирата натрия. Возможность применения инстенона в качестве антинаркотика кетамину пока не реализована. Наряду с лекарственными средствами для восстановления сознания могут быть использованы методы активной детоксикации и физико-химические воздействия на кровь.

    Форсированный диурез как антинаркотическое мероприятие при депрессии сознания получил свое признание после введения в клинику так называемого скандинавского метода лечения отравления барбитуратами. Основанием для форсированного диуреза служат закономерности распределения и трансформации анестетиков в организме: срок действия некоторых анестетиков связан не только с разрушением их печенью, но и выведением их почками. Значение имеет и состояние активной реакции крови, в которой циркулируют барбитураты. При уменьшении концентрации водородных ионов во внеклеточной жидкости за счет инфузионной коррекции кислотно-основного баланса, и даже гиперкоррекции нередкого недыхательного ацидоза, создаются условия для усиления экскреции как самого препарата, так и активных продуктов его биотрансформации (этаминала).

    Форсированный диурез — это не просто применение диуретиков с надеждой на увеличение в той или иной степени темпа мочеотделения. Это вид инфузионной терапии, требующей выполнения определенной программы и обязательного интенсивного наблюдения за больным с использованием мониторного контроля ЭКГ, ЦВД и темпа мочеотделения при постоянной катетеризации мочевого пузыря. Эта программа как антинаркотическое мероприятие включает три основных этапа: гидратация, которая может быть начата в опережающем режиме до окончания анестезии, форсирование и поддержание диуреза. Причем форсированным диурезом следует считать лишь достижение темпа мочеотделения, превышающего 2 мл/кг МТ в час. Гидратация солевыми инфузионными растворами и умеренно гипертоничными глюкозированными полиионными смесями быстро выравнивает волемию в плане полного соответствия емкости сосудистого русла ОЦК, восстановления электролитного равновесия и создания резерва гликогена в печени, если учитывать возможность возникновения дефицита углеводов в связи с операцией. Оптимальный объем регидратации составляет примерно 20 мл/кг, темп — 10 мл/кг МТ в ч. Лишь после завершения гидратации можно применить форсирование мочеотделения ман-нитолом, сорбитолом или трисаминолом. Реже для форсирования применяют салуретики — фурасемид.

    Обязательно буферирование циркулирующей крови раствором гидрокарбоната натрия (2—3 мл 5% раствора на 1 кг МТ больного), которым предваряют введение осмодиуретика. Причем вливание небольших количеств раствора натрия гидрокарбоната необходимо даже в тех случаях, когда для форсирования применяют трисаминол: выведение ионизированного трисаминоаминометанола на этом фоне ускоряется.

    Поддержание высокого темпа диуреза может быть обеспечено теми же растворами, что и гидратация, соответственно объему выделенной мочи. Инфузионное поддержание темпа диуреза продолжают до появления первых признаков восстановления сознания, и при барбитуратной депрессии может быть завершено стимулирующим воздействием на ЦНС за счет бемегрида.

    5. Наиболее уязвимым является последнее направление антинаркотического действия: стабилизация мембранных характеристик мозговых клеток и их синапсов, которые были изменены под влиянием анестетиков. Необходимость в этом наиболее четко возникает при использовании в качестве основного наркотика больших доз натрия оксибутирата. Учитывая факт полной метаболизация оксибутирата до СO2 и воды и основную зону приложения действия этого наркотического средства (кора головного мозга), вряд ли можно надеяться на эффект аналептиков, антагонистов или ускорение выведения продуктов метаболизма.

    Можно пойти по пути изменения взаимодействия между наркотиком и адренэргическим эффектом на уровне ЦНС. Доказано, что длительность наркотического сна при использовании оксибутирата, как основного анестетика, значительно уменьшается на фоне действия изопротеренола (обзидана), воздействующего на процессы выброса и захвата катехоламинов в адреноэргических структурах мозга [Милонова Н. П., Сливко С. Ф., 1982]. Подобные эффекты оказывают и трициклические антидепрессанты (мелипрамин 25 мг или амитриптилин 20 мг внутривенно) при наркозе длительной инфузией барбитуратов. В то же время антидепрессанты других групп (сульпирид) обладают противоположным действием: удлиняют посленаркозную депрессию сознания при использовании такого наркоза.

    Наиболее эффективным антинаркотическим средством этого направления для оксибутирата оказалась инфузия талого раствора Рингера, детоксикационное действие которого при эндотоксикозе доказано давно в клинических наблюдениях [П. К. Дьяченко, 1974].

    Получение талого раствора Рингера или 5% раствора глюкозы обеспечивается предварительным замораживанием стандартных флаконов с этими инфузионными средами в морозильной камере бытового холодильника. Примерно через 12—18 ч эти флаконы могут быть поставлены на оттаивание, перемещением их в том же холодильнике на его нижние полки. Оттаивание флакона с замороженным раствором должно производиться постепенно (лучше при температуре в +6.4-10.5°С ) без облучения солнечными лучами и использования ускоренного нагрева. Вливать талый раствор следует со скоростью 40— 60 кап в мин, обычно в дозе 300—400 мл, чтобы исключить гипотермические реакции. Уже по ходу вливания отчетливо и быстро увеличиваются мышечный тонус и сила произвольной мускулатуры, нередко наблюдается выход из посленаркозного сна с адекватной реакцией на окружающую обстановку. У многих пациентов к моменту завершения инфузии, или через 15—20 мин после ее окончания полная адекватность сознания.

    В механизме антинаркотического (для оксибутирата) действия талых инфузионных сред скорее всего имеет значение уменьшение текучести мембран активно функционирующих клеточных структур нейронов, которая обычно возрастает под влиянием больших доз этого анестетика, подобного естественным метаболитам. При использовании для поддержания диуреза талого раствора Рингера стабильность форсирования диуреза и антинаркотическое действие этого пособия усиливаются: вспомним работы В. С. Костюргина более, чем вековой давности. В наше время активирующее влияние талой воды на организм широко изучалось томским профессором Н. В. Торопцевым, но для целей клинической анестезиологии применялось лишь спорадически.

    В последнее время начали обращать внимание на возможность применения еще одного физико-химического метода, с помощью которого может быть ускорено пробуждение после общей анестезии. Сотрудники НИИ лазерной хирургии во главе с М. Я. Авруцким (1991) показали, что использование в конце операции внутрисосудистого низкоинтенсивного лазерного облучения крови не только достоверно уменьшало частоту нередкого озноба, но и позволяло быстро пробуждать и активизировать больного. Вероятно, внутривенное лазерное облучение активизирует процессы жизнедеятельности на различных уровнях, от клеточного до организменного, что способствует восстановлению гомеостаза в условиях послеоперационной болезни и депрессии сознания.

    Проблема антинаркотиков, безусловно, далека от разрешения, но ясно одно, что, исходя из своеобразия действия, биотрансформации и элиминации общих анестетиков, особенно внутривенных, для каждого из них необходимы специфичные и надежно действующие пробуждающие средства. Это позволит достичь необходимой управляемости наркотическим эффектом (без воздействия на жизненно важные функции), рационального купирования посленаркозной депрессии сознания и предупреждения расстройств психики, обеспечит возможности максимально ранней активизации пациента.

      Для ветеринарных врачей - http://vetvrach.info