Для ветеринарных врачей

Главная страница
Литература для ветеринаров
Демодекоз у собак
Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии
Анестезиология и реаниматология собак и кошек
Иммунодефициты домашних животных
  • Введение
  • Иммунная система - основные понятия
  • Первичные иммунодефициты
  • Вторичные (приобретенные) иммунодефициты
  • Механизмы вирус-индуцированной иммуносупрессии
  • Методы клинико-иммунологической диагностики
  • Стратегия иммунокоррекции
  • Заключение
  • Инфекционные болезни собак и кошек
    Грибковые болезни животных
    Незаразные болезни собак и кошек
    Офтальмология
    Радиография сердечно-сосудистой системы
    Торакальное УЗИ мелких животных
    Лабораторные исследования

     

     

    Иммунная система - основные понятия

    Иммунная система сформировалась в процессе эволюции позвоночных для защиты от инфекций, обеспечения индивидуальности и целостности организма, элиминации чужеродных агентов как экзогенной, так и эндогенной природы. Эти функции осуществляются специализированными клетками-лимфоцитами, макрофагами и их продуктами, многочисленными добавочными клетками, широко распространенными по организму с преимущественной локализацией в лимфоидных органах, включая костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенку, пейеровы бляшки в стенке тонкого кишечника и др.

    Основой понимания иммунной системы является концепция, что каждый из миллиардов лимфоцитов несет на своей поверхности антигенные рецепторы. Набор рецепторов предполагает возможность для индивидуального лимфоцита отвечать на любой антиген, в котором представлены соответствующие антигенные детерминанты. Антигенные рецепторы развиваются независимо от антигена как результат случайных последовательностей расположения генов.

    Действие иммунных механизмов основано на реакциях двух типов: клеточного и гуморального. Это связано с наличием двух независимых популяций лимфоцитов: В-клеток, вырабатывающих антитела, и Т-клеток, осуществляющих реакции клеточного типа.

    Иммунная система характеризуется прежде всего специфичностью ее реакций, спектром специфичности антител и лимфоцитов, а также существованием иммунологической памяти. Уже на ранних стадиях своего развития происходит супрессия В- и Т-клеток, несущих рецепторы для антигенных детерминант собственного организма (возникает состояние естественной иммунологической толерантности); в результате иммунная система в норме способна отвечать только на чужеродные антигены. Связывание чужеродного антигена с лимфоцитом вызывает иммунный ответ, направленный против этого антигена. При этом, некоторые из лимфоцитов пролиферируют и дифференцируются в клетки памяти, и при вторичном воздействии того же иммуногена иммунный ответ развивается быстрее и оказывается гораздо сильнее (вторичный иммунный ответ). Оптимальный иммунный ответ реализуется только при Т- и В-клеточной кооперации.

    Лимфоциты являются ключевыми клетками иммунной системы, обеспечивающими основные реакции иммунитета. Они развиваются из плюрипотентных стволовых клеток костного мозга (у взрослых) и печени (у плода). Потомки стволовых клеток мигрируют из этих кроветворных тканей с током крови в центральные лимфоидные органы (тимус у млекопитающих и Фабрициева сумка у птиц), где они размножаются и дифференцируются в лимфоциты. В тимусе Т-лимфоциты окончательно созревают в функционально полноценную иммунокомпетентную клетку. Млекопитающие не имеют Фабрициевой сумки, и у них лимфоциты частично образуются из стволовых клеток в самих кроветворных тканях, а затем мигрируют в периферические лимфоидные ткани, где становятся В-лимфоцитами. Часть новообразованных лимфоцитов мигрирует в периферические лимфоидные ткани (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные структуры кишечника), где они взаимодействуют с антигеном.

    1.1. В-лимфоциты

    В-лимфоциты - клеточные элементы иммунной системы, предназначенные для реализации гуморального иммунного ответа с образованием специфических антител.

    1.1.1. АНТИТЕЛА

    В процессе инфекции антитела к антигенам (обычно белковой природы) синтезируются В-лимфоцитами. В совокупности называемые иммуноглобулинами (Ig), антитела образуют один из основных классов белков в крови, составляя по весу примерно 20% суммарного белка плазмы. Антитела защищают позвоночных от инфекций, нейтрализуя вирусы или бактериальные токсины, мобилизуя комплемент, фагоциты и киллерные клетки.

    Молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из двух идентичных тяжелых (Н) цепей и двух идентичных легких (L) цепей. Части Н- и L-цепей образуют антиген-связывающие участки, вступающие в контакт с соответствующими детерминантами антигена. Существует пять классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD), имеющих различные Н-цепи. Участки Н-цепей формируют Fc-область, определяющую биологические свойства каждого класса иммуноглобулинов.

    IgG - является основным классом иммуноглобулинов, находящихся в крови и синтезирующихся при вторичном иммунном ответе. В процессе инфекции Fc-область молекулы IgG связывается со специфическими рецепторами фагоцитов (макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты), способствуя эффективному поглощению и разрушению иммуногена, покрытого IgG-антителами, синтезированными в иммунном ответе. Кроме того, Fc-область IgG активирует комплемент путем связывания с первым компонентом системы комплемента, что в конечном итоге приводит к бактериолизису или цитолизу чужеродного микроорганизма.

    IgM - является основным классом иммуноглобулинов, синтезируемых на ранних стадиях первичного иммунного ответа. Молекулы IgM наряду с молекулами IgD, встраиваясь в плазматическую мембрану в процессе превращения пре-В-клеток в В-лимфоциты, являются антиген-специфическими рецепторами. Хотя это свойство характерно для иммуноглобулинов всех классов, известно, что на поверхности большинства покоящихся В-клеток находятся главным образом IgM и IgD. Пентамеры IgM более эффективны в реакциях гемолиза, в лизисе бактерий, а также значительно эффективнее активируют комплемент по сравнению с IgG антителами.

    IgA - является основным классом антител в секретах и играет решающую роль в иммунологической защите слизистых по отношению к вирусам. Помимо этого, IgA снижает адгезию бактерий и вирусов на поверхности эпителиальных клеток, а в комплексе с лизоцимом может активировать систему комплемента.

    IgE-антитела ответственны за клинические проявления аллергических реакций и имеют важное значение в активизации механизмов защиты организма против паразитов. Иммуноглобулины этого класса связываются с тучными клетками и базофилами, присоединение к ним антигена приводит к секреции клетками гистамина или серотонина, способствуя расширению кровеносных сосудов и увеличению проницаемости их стенок. Предполагается, что IgE делают область воспаления более доступной для лейкоцитов, антител и компонентов комплемента.

    Функция IgD-антител неизвестна; они обнаруживаются, главным образом, в виде антигенных рецепторов на цитоплазматической мембране некоторых В-лимфоцитов. Имеются сведения о направленности антител IgD к хронически присутствующим в крови антигенам.

    Количество специфических антител к разнообразным антигенам можно определить с помощью различных иммунологических тестов. Однако, при вирусной инфекции только вируснейтрализующие антитела непосредственно обеспечивают иммунную защиту. Другие же антитела способствуют защите организма путем опсонизации и агглютинации вириона, участия в комплементарном и клеточном лизисе вирус-инфицированных клеток. Ингибиция вирусного синтеза антителами при их взаимодействии со специфическими антигенами на клеточной поверхности показана на главных моделях вирусных инфекций in vitro.

    Несмотря на то, что роль антител при выздоровлении от первичных инфекций зачастую не определена, они несомненно обеспечивают защиту при повторном инфицировании этими или сходными по антигенной структуре микроорганизмами. Основным фактором при первичных вирусных инфекциях является иммунный ответ клеточного типа. Например, при персистентной вирусной инфекции даже с активной репликацией вируса, антитела часто обнаруживают в сыворотке крови, иногда в значительных количествах. Этих антител оказывается недостаточно для того, чтобы инфицированному организму освободиться от вируса, однако эти антитела играют решающую роль в распространении вируса и могут быть ключевым элементом в преобладании латентного периода при многих персистентных инфекциях.

    1.2. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

    1.2.1. Т-ЛИМФОЦИТЫ

    Лимфоциты тимусного происхождения (Т) являются эффекторами иммунного ответа на воздействие различных вирусных, бактериальных, грибковых и других агентов. В этот процесс вовлечены по крайней мере 3 субпопуляции клеток:

    • Т-клетки-хелперы (Тп), обеспечивающие развитие гуморального (синтез антител) и клеточного ответов, а также активацию макрофагов;
    • цитотоксические Т-клетки (Те или CTL), участвующие в разрушении чужеродных или инфицированных клеток;
    • Т-клетки-супрессоры (Ts), подавляющие иммунный ответ и отвечающие за иммуносупрессию, обусловленную микроорганизмами.

    Главными регуляторами иммунного ответа являются Т-хелперы и Т-супрессоры. Многочисленные эксперименты с основными вирусами, патогенными для человека и животных, показали важную роль Т-клеток в выздоровлении организма.

    К иммунным реакциям клеточного типа относятся:

    • реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибки);
    • цитотоксическое действие лимфоцитов на трансплантированные клетки тканей и органов;
    • разрушение опухолевых клеток активированными Т-лимфоцитами;
    • ГЗТ аллергических реакций клеточного типа;
    • реакции клеточного типа при аутоиммунных расстройствах.

    Общим признаком для этих разнообразных реакций служит Т-лимфоцит в качестве клетки-эффектора, конечного продукта процесса дифференцировки.

    Т-лимфоциты, как и В-клетки, несут на мембране антигенспецифические рецепторы, структура которых принципиально не отличается от иммуноглобулиновых рецепторов В-клеток. Антигенный рецептор Т-клеток представляет собой гетеродимер, в состав которого входят два основных гликопептида (ос- и р- цепи) с молекулярной массой 40-50 и 35-45 кД соответственно. Эти антигенные рецепторы обнаруживаются у 90% периферических Т-клеток и почти у всех тимоцитов. Существуют еще две полипептидные цепи (у- и 5-), формирующие уб-рецепторы и идентифицированные у Т-клеток лимфатических узлов, сосудов кожи и кишечника.

    Важнейшей функцией Т-лимфоцитов является возможность CTL разрушать вирус-инфицированные клетки. Они не только удаляют пораженные клетки и вирусы, но и часто являются причиной иммунопатологических нарушений, протекающих с разрушением тканей организма. В этой связи, Ts и другие клетки-супрессоры обеспечивают важное содействие целостности организма, ограничивая такие разрушительные процессы.

    Чужеродные антигены подвергаются воздействию Т-клеток только в тех случаях, когда они экспрессируются на поверхности клеток и ассоциируются с мембранными гликопротеинами, которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости (МНС). Как и в реакциях гуморального типа, в индукции клеточного иммунного ответа важную роль играют макрофаги.

    1.2.2. МОНОЦИТЫ / МАКРОФАГИ

    Моноциты крови и тканевые макрофаги занимают центральное место в защите организма от вирусных, бактериальных и опухолевых болезней. Они являются доминирующими клетками мононуклеарной фагоцитарной системы, выполняют несколько функций в иммунитете, первыми встречают чужеродные частицы и чаще всего являются первыми клетками, взаимодействующими с микроорганизмами в момент их внедрения в организм. При этом, патоген переваривается и разрушается макрофагами, или же он размножается и переносится в другие клетки и ткани. В зависимости от формы развития инфекции, вирусные антигенные комплексы могут быть представлены на поверхности макрофагов (как дополнительные клетки), которые являются инструментом взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, обеспечивающим иммунный ответ против вируса.

    Особое значение для иммунной системы имеет синтез макрофагами интерлейкина-1 (IL-1) и дополнительных растворимых факторов, которые могут подключать и активировать другие клетки, в частности, покоящиеся Т-клетки. Наиболее интересными из известных факторов макрофагов являются а-интерферон и фактор некроза опухолей. Через синтез ос-интерферона макрофаги регулируют резистентность организма к вирусной инфекции.

    Таким образом, макрофаги могут быть эффекторными клетками, антигенпредставляющими клетками (для Т- и В-) и хелперными клетками. Кроме того, макрофаги являются неспецифическими супрессорными клетками, регулирующими разнообразие функций лимфоцитов. Существенную роль в резистентности, осуществляемой макрофагами, играет синтез этими клетками колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF) миело- и моноцитопоэза костного мозга.

    1.2.3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КЛЕТКИ - КИЛЛЕРЫ

    Естественные клетки-киллеры (NK) были впервые описаны как антиопухолевые клетки, которые осуществляют анти-телонезависимый лизис клеток-мишеней без предварительной сенсибилизации, которая необходима для активации цитотоксических Т-клеток. NK представляют собой небольшие лимфоцитоподобные клетки, не относящиеся к типу Т- и В-клеток, характеризующиеся довольно высокой активностью рецепторного аппарата. Они происходят из больших гранулярных лимфоцитов (LGL) и лизируют опухолевые и инфицированные вирусами клетки. NK обеспечивают первую линию защиты против опухолевых клеток и внутриклеточных инфекций до включения иммунных механизмов.

    Активность естественных клеток-киллеров увеличивается с первых дней при многих вирусных инфекциях, при этом эффект обусловлен действием a- и g- интерферона и интерлейкина-2. Таким образом, NK-клетки можно также включить в первую линию защиты против вирусов.

    1.2.4. АНТИТЕЛО-ЗАВИСИМАЯ КЛЕТОЧНАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ (ADCC)

    ADCC является комбинацией гуморального и клеточного иммунитета. Она предполагает присутствие клеток-эффекторов и антител IgG-класса в качестве лиганда между эффектором и клеткой-мишенью. Этот ответ может быть выполнен несколькими типами клеток, включая моноциты, нейтрофилы и эозинофилы. Сравнительная значимость этих клеток как эффекторов ADCC в иммунопатогенезе заболеваний зависит от патогена и антительного ответа на этот патоген. Классически, уничтожение осуществляют клетки LGL-популяции (К-клетки), которые имеются в виду, когда речь идет о ADCC. Родство между К- и NK-клетками не установлено.

    Исследования in vitro показали, что К-клетки могут разрушать вирус-инфицированные клетки в присутствии специфических антител.

    Этот процесс значительно более эффективен чем цитолиз, связанный с комплементом.

    1.3. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ РАСТВОРИМЫЕ ФАКТОРЫ

    Защитные механизмы организма в процессе инфицирования усиливаются за счет растворимых факторов, продуцируемых клетками иммунной системы.

    1.3.1. КОМПЛЕМЕНТ

    Комплемент представляет собой сложную систему из 11 сывороточных белков, активность которых регулируется большим количеством факторов и является основой защитных сил организма. Комплемент является важным элементом системы резистентности, а также эффективным звеном гуморального иммунитета за счет своих литических и опсонических компонентов. Существует прямая функциональная связь между системой комплемента и фагоцитарной системой, поскольку прямое или опосредованное через антитела связывание компонентов комплемента является необходимым условием фагоцитоза.

    Комплемент совместно с цитотоксическими клетками вовлекается в лизис вирусных частиц или в лизис вирус-инфицированных клеток также как вирус-нейтрализация. Это действие может быть обусловлено активацией комплемента по классическому пути, "запускающейся" связыванием специфических антител с антигенами-мишенями. Оболочечные вирусы и клетки, инфицированные этими вирусами, могут также активировать альтернативный путь комплемента. Это может происходить за счет лизиса вирионов или инфицированных клеток до начала выработки антител к вирусам.

    Кроме того, СЗЬ компонент комплемента может участвовать в разрушении вирусных частиц и в отсутствие антител.

    Микроорганизмы, несущие на своей поверхности ковалентно связанный активированный СЗЬ, легко поглощаются и разрушаются фагоцитами.

    Кроме того, активация комплемента является доминирующим компонентом реакции воспаления, что приводит к накоплению лейкоцитов в местах репликации вируса и выраженному воздействию на фагоциты, обмен веществ и свертываемость крови.

    1.3.2. ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

    Растворимые вещества, которые способствуют взаимодействию между лейкоцитами, носят название интерлейкинов (IL). Особенно интенсивный синтез интерлейкинов отмечают при Т-клеточной стимуляции. IL-1 секретируется макрофагами и другими клетками и активизирует покоящиеся Т-лимфоциты. Эту же функцию осуществляет и выделяемый Th интерлейкин-2, который стимулирует рост Т-клеток и участвует в антивирусном и антиопухолевом иммунитете.

    Установлено, что распространение клонов Тс-клеток напрямую зависит от IL-2, действие которого обусловлено связыванием его на поверхности активированных Т-клеток и стимуляцией их пролиферации.

    Кроме того, IL-1 активирует синтез белков острой фазы печени и является пирогенным, что также оказывает влияние на патогены (в частности, на репликацию вируса) за счет высокой температуры тела. Дополнительные факторы, такие как IL-3- IL-6, входят в перечень веществ, участвующих в регулировании роста и дифференциации лейкоцитов.

    1.3.3. ИНТЕРФЕРОНЫ

    Интерферон (IFN) был впервые описан в 1957 году Isaacs and Lindenmann как антивирусное вещество, секретируемое многими типами клеток в ответ на вирусную инфекцию. Его действие непосредственно направлено на репликацию вируса, в основном на его транспортный уровень. Известны 3 класса интерферонов:

    • лейкоцитарный (IFNa), секретируемый при ответе на вирусные и бактериальные агенты;
    • фибробластный (IFNp), секретируемый в процессе вирусной инфекции другими типами клеток;
    • иммунный (IFNy), секретируемый Т-лимфоцитами в ответ на антигенную или митогенную стимуляцию.

    Интерфероны обладают не только прямой антивирусной активностью, но также и иммуномодуляторной активностью. Они могут стимулировать или подавлять антивирусные функции Т-лимфоцитов, макрофагов, МК-клеток в зависимости от времени, дозы и других факторов. Они секретируются лейкоцитами и другими клетками организма, участвуя в его иммунной защите.

      Для ветеринарных врачей - http://vetvrach.info