Для ветеринарных врачей

Главная страница
Литература для ветеринаров
Демодекоз у собак
Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии
Анестезиология и реаниматология собак и кошек
Иммунодефициты домашних животных
  • Введение
  • Иммунная система - основные понятия
  • Первичные иммунодефициты
  • Вторичные (приобретенные) иммунодефициты
  • Механизмы вирус-индуцированной иммуносупрессии
  • Методы клинико-иммунологической диагностики
  • Стратегия иммунокоррекции
  • Заключение
  • Инфекционные болезни собак и кошек
    Грибковые болезни животных
    Незаразные болезни собак и кошек
    Офтальмология
    Радиография сердечно-сосудистой системы
    Торакальное УЗИ мелких животных
    Лабораторные исследования

     

     

    Механизмы вирус-индуцированной иммуносупрессии

    Несмотря на то, что существуют убедительные доказательства того, что фактически все вирусы подавляют иммунную систему, механизмы их воздействия различны. В этой главе дается краткое описание различных механизмов, которые могут быть вовлечены в иммуносупрессию, обусловленную вирусами.

    4.1. Инфицирование лимфоидных клеток

    Основной и очевидный путь подавления функции иммунной системы у вируса - это его репликация в клетках, отвечающих за эти функции (рис.2).

    Рис. 2. Механизмы вирус-индуцированной иммуносупрессии

    "РЕГУЛЯРНЫЕ" ВИРУСНЫЕ ПРОЦЕССЫ В ПОРАЖЕННЫХ ИММУНОЦИТАХ

    • Синтез вирусных белков, включающий синтез иммуносупрессивных компонентов
    • Измененный синтез клеточных белков
    • Включение вирусных молекул в плазматическую мембрану
    • Измененная экспрессия поверхностных клеточных белков
    • Синтез интерферона

    I
    V

     

    I
    V

    ИЗМЕНЕННЫЕ ФУНКЦИИ ПОРАЖЕННЫХ ИММУНОЦИТОВ

    • Гибель клеток
    • Уменьшение пролиферации
    • Нарушение мембраны
    • Измененная циркуляция
    • Пониженная экспрессия рецепторов
    • Неспособность к антигенной презентации
    • Антигенная презентация "неуполномоченными" клетками
    • Нарушение продукции растворимых медиаторов
    • Пониженная чувствительность к внешнему стимулу
    • Пониженная реактивность к растворимым медиаторам

    > >>

    ИЗМЕНЕННЫЕ ФУНКЦИИ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИХ ИЛИ БЛИЗЛЕЖАЩИХ ИММУНОЦИТОВ

    • Истощение предшественников
    • Пониженная эффективность клеточных взаимодействий
    • Экспансия определенных клеточных клонов
    • Поликлональная пролиферация
    • Несбалансированная продукция растворимых медиаторов
    • "Антигенная гиперконкуренция"
    • Неконтролируемое воздействие интерлейкинов
    • Избыточная продукция клеток-супрессоров или факторов
    • Излишняя активация регуляторных циклов

    I
    V

     

    I
    V

    СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТОРНЫХ ФУНКЦИЙ

    Уменьшение генерации антителообразующих клеток

    Уменьшение генерации Т-клеток-эффекторов

    Уменьшение количества макрофагов

    Снижение фагоцитоза

    Снижение эффективности естественной цитотоксичности

     

    I
    V

     

    ИММУНОСУПРЕССИЯ

     

    Это механизм для ряда вирусов, способных внедряться в Т- и В-лимфоциты или макрофаги. Инфицирование лимфоидных или моноцитарных клеток может приводить к направленному их разрушению. Снижение количества иммунокомпетентных клеток однозначно приводит к снижению иммунной функции в целом. Даже если только одна субпопуляция клеток направленно инфицирована, возникает нарушение иммунной системы, например, Th-клетки, поражающиеся при HIV-инфекции. При разрушении Тh-клеток происходит увеличение Ts-клеток и усиливается иммуносупрессия; если инфицируются Ts-клетки, происходит усиление активности В-клеток или Т-эффекторных клеток, что может вызывать усиление имму-нопатологических процессов.

    В отсутствие открытой литической инфекции, поражение лимфоидных клеток приводит к возникновению персистентной инфекции, что представляет собой вирусную реплика-цию, не сопровождающуюся активным (полным) разрушением клеток организма.

    Важным является то, что в лимфоидной системе должен быть хотя бы один подходящий участок для персистенции вируса. Все вирусы, которые реплицируются в лимфоцитах и макрофагах, известны. Высокоцитопатические вирусы, такие как адено- и энтеровирусы, способны персистировать в этих клетках, устанавливая т.н. культуральное равновесие с клеточной популяцией. В присутствии этих персистирующих вирусов инфицированные клетки могут нормально функционировать, прекращать или изменять свои функции.

    Одной из таких функций является повышение активности клеток-супрессоров. В дополнение к этому, инфицирование лимфоцитов может изменять их способность к нормальной миграции, что приводит к определенному увеличению или снижению популяций или субпопуляций лимфоидных клеток в лимфоидных органах и кровеносных сосудах. При некоторых вирусных инфекциях установлено избирательное истощение специфических лимфоидных зон. Соответствующие изменения в микросреде органов, возникающие благодаря дефекту в геноме, могут способствовать иммунодепрессии. При ряде вирусных инфекций животных и человека подобный механизм иммуносупрессии не установлен.

    4.2. АКТИВАЦИЯ КЛЕТОК-СУПРЕССОРОВ

    Усиление активности клеток-супрессоров может происходить при вирусных инфекциях, подобных ретровирусным. Инфицирующие вирусы, непохожие на большинство антигенов, являются самореплицирующими иммуногенами. Они не только экспрессируют свои антигены на поверхности различных типов клеток, но также стимулируют экспрессию новых клеточных антигенов. Если новые антигены являются антигенами МНС, они могут создавать условия для антигенной презентации клеткам, имеющим обычно в своем составе другие антигены.

    Таким образом, вирусы способствуют перегрузке иммунной системы и активируют ее различными способами. При этом избыточная стимуляция иммунорегуляторного механизма способствует повышению активности клеток-супрессоров. Большинство супрессорных клеток, описанных при вирусных инфекциях, являются Ts или макрофагами, хотя В- и NK-клетки также обладают супрессорной активностью. Супрессорные клетки могут стимулировать свою активность напрямую через клеточные взаимодействия или с помощью супрессорных факторов.

    4.3. СУПРЕССОРНЫЕ ФАКТОРЫ

    Супрессорные факторы могут продуцироваться лимфоцитами, макрофагами или инфицированными клетками. Ряд факторов, имеющий широкий спектр молекулярной массы и различную активность, описан для лимфоидных клеток и макрофагов. Эти факторы специфически подавляют только иммунный ответ к вирусам или же обладают неспецифической активностью. При некоторых инфекциях могут обнаруживаться факторы со специфическими и неспецифическими компонентами. Супрессорные факторы также секретируются вирустрансформированными опухолевыми клетками. Когда супрессия связана с факторами, продуцируемыми макрофагами, это может быть обусловлено действием простагландина Е2 (PGE2). Это свидетельствует о том, что инфекция может вести к избыточной продукции нормальных факторов организма, которые вызывают иммуносупрессию. Другим примером природного фактора, который может сдерживать иммунные функции в процессе инфекции, является интерферон. Несмотря на то, что IFN обладает прямым антивирусным и иммуностимулирующим действием, при определенных обстоятельствах он может быть иммуносупрессором.

    4.3.1. Компоненты вирпона

    Вирион сам по себе может быть иммунодепрессантом за счет компонентов, токсичных для лимфоцитов и способных выключать клеточные функции или индуцировать супрессорные клетки. В некоторых случаях инактивированный вирус или очищенные компоненты вириона могут подавлять иммунитет в отсутствие репликации вируса. При этом неизбежна реверсия иммунной супрессии, если не удается попытка не только нейтрализовать вирус, но и удалить вирусные белки.

    4.4. ДРУГИЕ МЕХАНИЗМЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ ВИРУС-ИНДУЦИРОВАННОЙ ИММУНОСУПРЕССИИ

    Повреждение нелимфоидных тканей вирусами может опосредованно привести к супрессии иммунного ответа.

    Например, инфицирование мышей некоторыми вирусами вызывает повреждение тканей поджелудочной железы в результате повышенного уровня ферментов, что в конечном счете обусловливает иммунную супрессию. Воздействие вируса на кору надпочечников может служить причиной кортикостероидного дисбаланса, ведущего к иммунной супрессии. Несмотря на то, что трудно объяснить механизм возникновения иммуносупрессии под воздействием вирус-индуцированного стресса, тем не менее значение этого фактора необходимо учитывать. В ряде случаев адреналэктомия, предшествующая вирусной инфекции, препятствовала или способствовала развитию функциональных нарушений иммунной системы. Роль других физиопатологических нарушений, способных изменять иммунитет организма при вирусных инфекциях, изучается.

    4.5. ФАКТОРЫ, СПОСОБНЫЕ ОКАЗАТЬ ВЛИЯНИЕ НА ИММУНОСУПРЕССИЮ, ВЫЗЫВАЕМУЮ ВИРУСАМИ

    Множество факторов может оказать непосредственное влияние на развитие вирусных инфекций или в большей степени опосредованно через иммунную систему, способствуя возникновению и проявлению иммуносупрессии. Наиболее важные из них: возраст, генотип, наличие других инфекций или болезней и факторы окружающей среды. При функциональном нарушении иммунной системы по физиологическим. или патологическим причинам, организм подвергается воздействию вирус-индуцированной иммуносупрессии в большей степени, чем организм с нормально функционирующей иммунной системой.

    4.5.1. Возраст

    Установлено, что очень молодые животные часто более восприимчивы к инфекциям, чем взрослые. Это связано с иммунной компетенцией организма, особенно с Т-клеточной ее функцией. Пожилые особи также более чувствительны к вирусным инфекциям, что связано с их иммунным статусом. То, что молодые животные более восприимчивы к иммунодепрессивному действию большинства вирусов, было показано в различных системах, включая ретровирусы. Однако, если патологические процессы, вызываемые вирусом иммунологически опосредованы, снижение иммунной компетенции в ряде случаев может оказаться благоприятным. Примером может служить инфицирование мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), летальный эффект которого зависит от функционирования Т-лимфоцитов. У новорожденных мышей эти клетки недостаточно развиты, поэтому вирус накапливается в высоких титрах, но болезнь протекает не в острой форме. У этих мышей развивается Т-клеточная толерантность к LCMV, которая, в свою очередь, вызывает проявление генерализованной иммунодепрессии.

    4.5.2. Генотип

    Устойчивость к вирусным инфекциям контролируется на генетическом уровне. Эти гены могут быть ассоциированы с главным комплексом гистосовместимости (МНС) или присутствовать в другом месте генома. В некоторых случаях генетический контроль макрофагальной или МК-клеточной функций требует сопутствующих действий генов локусов МНС и других вовлеченных локусов. Было установлено, что у вирус-резистентных мышей, как правило, не наблюдается подавления иммунной реактивности при абортивных инфекциях, не учитывая поражения клеток.

    4.5.3. Наличие других инфекций и болезней

    Иммунокомпромиссные особи имеют почти такую же вероятность инфицирования вирусом, как и нормальные особи, но при инфицировании у них отмечают более тяжелую форму болезней и высокий уровень смертности. Некоторая иммунологическая стимуляция может увеличивать восприимчивость к инфекции. Супрессия при большинстве вирусных инфекций обычно следует за активным, часто очень высоким иммунным ответом. Таким образом, иммуносупрессивное состояние организма является следствием причин, иногда приводящих к репликации вируса в небольшом проценте клеток, когда организм не способен противостоять малому количеству инфекционных частиц. Активизация процесса пролиферации может приводить к увеличению количества клеток для вируса до формирования иммунитета. В это же время вирус может накапливать свою супрессивную активность до возникновения иммунного ответа.

    4.6. ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ ВИРУС-ИНДУЦИРОВАННАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ

    Вне зависимости от механизма супрессии, характер и уровень снижения иммунитета может изменяться в зависимости от вируса. Это касается вирусов, которые подавляют одно или несколько звеньев иммунного ответа (главным образом реакции клеточного звена иммунитета). Иногда вирус может быть причиной генерализованной иммуносупрессии, при которой все иммунные функции снижаются.

    Это наблюдается на поздних стадиях многих ретровирусных инфекций.

    В то же время можно наблюдать снижение ответа к митогенам или невирусным антигенам, в то время, как антивирусный ответ остается нормальным. Причины этого непонятны, но, возможно, они связаны с селективным эффектом в особой лимфоидной клеточной субпопуляции. Также отмечена обратная ситуация, при которой иммунный ответ на вирусный антиген угнетается, а иммунная реакция на другие антигены остается неизменной. В этом случае, супрессируются только антивирусные эффекторные клетки или их предшественники. Для объяснения этих фактов выдвинута концепция вирусиндуцированной иммунологической толерантности и супрессии как механизмов, с помощью которых вирусы могут изменять иммунную реактивность. При индуцированной толерантности происходит генерализованное воздействие только на иммунный ответ к вирусным антигенам, и Т-6 специфический (антигены МНС класса И) и/или В- и Т-специфический ответ может быть подавлен. С другой стороны, при инфекциях, которые сопровождаются индукцией супрессорных клеток, также наблюдается нарушение ответа на гетерологичные антигены и/или на митогены. В иных случаях, связь между вирусспецифической и генерализованной иммуносупрессией непонятна. Скорее всего, что второе необходимо для первого.

    4.7. ВЛИЯНИЕ ИММУНОСУПРЕССИИ НА ПАТОГЕНЕЗ

    Комплекс взаимодействий между вирусами и иммунной системой до конца не изучен. Однако, в ряде случаев существует объяснение того, как эта связь может изменить баланс в пользу организма или вируса. Это характерно для инфекций, при которых вирус может быть причиной разрушения большого числа иммунокомпетентных клеток. В конечном итоге, развитие генерализованных иммунодефицитов увеличивает вероятность того, что в организме будут развиваться вторичные инфекции, которые зачастую фатальны.

    При определенных обстоятельствах возможность вируса сделать компромиссной иммунную систему кажется несущественной в патогенезе. Это характерно для некоторых живых аттенуированных вакцин, которые временно подавляют иммунитет с неясными последствиями для иммунокомпетентных индивидуумов. Однако, в иммунокомпромиссном организме эти вакцины могут иметь разрушительный эффект. Отсутствие иммунной супрессии при некоторых патологических состояниях в какой-то степени является загадкой, но чаще всего это связано с тем, что пораженная иммунная система не включает важные механизмы антимикробной защиты, такие как CTL. Кроме того, возможно, супрессивные эффекты, вызванные вирусом, являются непродолжительными для того, чтобы быть причиной нарушений в организме.

    В заключение, можно отметить позитивные аспекты иммунной супрессии с точки зрения организма. Вирусспецифический иммунный ответ может иметь патологические последствия, которые устраняются супрессией этого ответа. Хотя в этих случаях необходимо иметь в виду, что снижение иммунных реакций, предотвращающее острый патогенез, может способствовать персистенции вируса и возникновению хронических болезней. Таким образом, необходимо поддерживать баланс иммунного ответа и вирусиндуцированной иммуносупрессии при разработке методов эффективной терапии, противодействующей вирусным инфекциям. Повышенная иммунная реактивность, если она не сбалансирована, зачастую является бесполезной для организма.

      Для ветеринарных врачей - http://vetvrach.info